Lý Định Quốc xuất thân bần hàn, sinh ra trong một gia đình nông dân. Năm lên 10 tuổi, ông tham gia cuộc khởi nghĩa của Trương Hiến Trung, rất được Trương Hiến Trung yêu mến.

Năm 1637, Lý Định Quốc lên 17 tuổi, mình cao 8 thước, võ nghệ cao cường, xử sự khiêm cung lễ phép, mọi người gọi ông là "Tiểu Sài Vương", trong quân gọi là "Tiểu Uất Trì". Lý Định Quốc theo Trương Hiến Trung chuyển đến đánh các vùng Tần (Thiểm Tây), Tấn (Sơn Tây), Dự (Hà Nam), Sở (Hồ Bắc), giết địch phá trận nổi tiếng dũng mãnh, lại thích đọc các sách "Tôn Tử binh pháp", "Tư trị thông giám",… Khi ấy ông chỉ huy 2 vạn binh sĩ, trong quân có tiếng là rộng rãi nhân từ, công phá thành trì thường không giết chóc, gặp trăm họ hay kẻ sĩ đều có biện pháp để bảo toàn, theo Trương Hiến Trung tập kích An Khánh, thẳng tiến Nam Kinh.

Năm 1643, Lý Định Quốc theo Trương Hiến Trung phá Vũ Xương, chiếm Trường Sa, được ban họ Trương. Ông cùng Tôn Khả Vọng, Lưu Văn Tú, Ngải Năng Kỳ đều được nhận làm con nuôi của Trương Hiến Trung, gọi là "bốn tướng quân".

Năm 1644, ông theo Trương Hiến Trung phá Thành Đô. Ngày 16 tháng 11 năm ấy, tại Thành Đô, Trương Hiến Trung xưng đế, quốc hiệu là Đại Tây, đổi niên hiệu là Đại Thuận năm đầu, phong 4 người con nuôi làm vương, Tôn Khả Vọng làm Bình Đông Vương, Lý Định Quốc làm An Tây Vương, Lưu Văn Tú làm Phủ Nam Vương, Ngải Năng Kỳ làm Định Bắc Vương. Về mặt quân sự, Tôn Khả Vọng được phong làm Bình Đông tướng quân, coi 19 doanh; Lý Định Quốc làm An Tây tướng quân, coi 16 doanh; Lưu Văn Tú làm Phủ Nam tướng quân, coi 15 doanh; Ngải Năng Kỳ làm Định Bắc tướng quân, coi 12 doanh.

Năm 1646, quân Thanh vào Xuyên, Trương Hiến Trung chết trận. Sau khi Tứ Xuyên thất thủ, Lý Định Quốc cùng Tôn Khả Vọng đưa quân Đại Tây chạy về Quý Châu.

Năm 1647, các tỉnh Điền (Vân Nam), Kiềm (Quý Châu) vẫn thuộc về nhà Nam Minh, quân Nam Minh lập tức đón đánh quân Đại Tây. Tháng giêng, sau khi đến Tuân Nghĩa và nghỉ ngơi ít ngày, quân Đại Tây lập tức vượt sông Kì, đánh phá Quý Dương. Tháng 2, họ chiếm được Định Phiên [1].

Quân Đại Tây tiến vào Vân Nam, kiến lập chính quyền, địa vị của 4 người Tôn, Lý, Lưu, Ngải là tương đương. Khi ấy, Lý Định Quốc vì tính khí quật cường, gặp chuyện thường xảy ra tranh chấp. Năm 1648, Tôn Khả Vọng mượn việc cũ, trói Lý Định Quốc ở Diễn võ trường mà đánh đòn, sau đó lại ôm nhau mà khóc. Tôn lệnh cho Lý thảo phạt Sa Định Châu để chuộc tội.

Khi ấy có thổ ti Sa Định Châu nổi dậy, chiếm Côn Minh, phá tan phủ đệ của Kiềm quốc công Mộc Thiên Ba, truy nã Mộc Thiên Ba. Lý Định Quốc trong lòng vừa buồn vừa giận, nhưng vẫn nén lòng vì muốn giữ vững đoàn kết nội bộ quân Đại Tây. Vào tháng 3, ông tiến quân hạ được Côn Minh. Tháng 4, liên tiếp phá Trình Cống, Khúc Tĩnh, Tấn Ninh, Sư Tông, Thông Hải, Mông Tự, đổi châu A Mê thành "Khai Viễn ". Lý Định Quốc đã lần lượt bắt giết các thủ lĩnh nổi dậy Nại Cách Long, Sa Định Châu… Cuối năm, quân của ông đến Lâm An, bình định xong Vân Nam. Lúc này, Lý Định Quốc có hơn 5 vạn quân, là lực lượng mạnh nhất của nghĩa quân.